Свою актерскую карьеру Пенелопа начала в 1991 году на телевидении. Но ее первая, и как оказалось удачная, роль была в комедийной драме «Ветчина, ветчина». Фильм получил одобрение критиков. Так началась ее довольно успешная карьера актрисы, которая насчитывает более чем 50 фильмов. Самые запомнившиеся из них: «Открой глаза», «Страна холмов и долин», «Девушка твоей мечты», «Женщина сверху», «Кокаин» и «Ванильное небо».

Пенелопа Крус является обладательницей премий «Оскар» и BAFTA. Также ее номинировали на «Золотой глобус» за лучшую женскую роль второго плана в фильме «Вики Кристина Барселона».

Пенелопа помимо актерской деятельности также занимается модельным бизнесом.